一個國際研究小組發現，在患有肌萎縮側索硬化癥(ALS)和額顳葉癡呆(FTD)的人中，被稱為星形膠質細胞的神經細胞釋放的無機多磷酸鹽會導致運動神經元死亡，這是這些疾病的特征。這項研究由麻省大學陳氏神經病學副教授、智利安德烈斯貝洛大學教授BrigittevanZundert博士完成;RobertH.BrownJr.,DPhil,MD,神經學教授及其同事本周出現在Neuron雜志上。

“我們對這些早期結果感到鼓舞，”LeoP.和TheresaM.LaChance醫學研究主席布朗博士說。“這些發現為ALS發病機制提供了一個全新的視角，為疾病生物標志物和治療靶點提出了令人興奮的假設和可能性。”

ALS和FTD的特點是脊髓和額葉運動神經元的退化，但這種神經毒性的原因仍然難以捉摸。雖然在識別導致這些神經退行性疾病的基因突變方面取得了很大進展，但絕大多數病例沒有可識別的基因突變。遺傳變化如何影響神經元，以及有毒因素的可能影響，也仍然難以捉摸。

先前的研究表明，星形膠質細胞——大腦和脊髓中的神經膠質細胞——可能會釋放一種或多種導致運動神經元死亡的毒性因子。Neuron研究提供的證據表明，有害的神經毒性因子是一種常見的無機多磷酸鹽，發現它由小鼠和人類星形膠質細胞在具有一系列ALS/FTD相關突變(包括SOD1、TARDBP和C9ORF72)的細胞中釋放。

這種稱為polyP的毒性因子是一種普遍存在的帶負電荷的無機生物聚合物，存在于從細菌到哺乳動物的所有生物體的細胞中。這些多磷酸鹽在細胞中發揮多種功能：能量儲存、膜通道形成、基因活性控制、酶調節和應激反應。

“我們研究中最大的驚喜是，毒性因子不是一種新的或稀有的蛋白質或肽，而是一種非常簡單的無機分子，它存在于自然界每一種被測試的細胞類型中，并且在超過30億年的進化過程中得以保存，”神經元研究的通訊作者vanZundert博士說。

該研究的一個重要發現是，來自家族性和散發性ALS病例的人腦脊液樣本顯示polyP濃度增加。

“研究表明，脊髓神經元暴露于polyP再現了來自ALS星形膠質細胞培養物的培養基的毒性作用，導致過度興奮，增加Ca2+流入神經元和增強運動神經元死亡，”vanZundert說。

此外，vanZundert、Brown及其同事發現，運動神經元可以通過降低polyP水平從星形膠質細胞毒性中解救出來。

“我們的研究結果強烈支持這樣一種觀點，即在細胞外降低polyP水平可能是針對不同類型ALS/FTD的一種創新治療策略，”vanZundert說。

作為2008年布朗實驗室的博士后研究員，vanZundert發現運動神經元的電興奮性增加是ALS小鼠模型的早期關鍵特征。vanZundert于2014年開始將息肉視為過度興奮的一個候選原因，當時有報道稱這種分子可以充當神經膠質遞質，介導星形膠質細胞和神經元之間的通訊。

ALS和FTD是毀滅性的、無法治愈的疾病。ALS是一種進行性神經退行性疾病，涉及控制隨意肌的運動神經元的喪失。大約10%的ALS是家族性的——遺傳自一個人的父母——并且是由患者DNA中的基因突變引起的。其余90%的病例被歸類為散發病例，發生在沒有家族病史的病例中。在美國，估計每年有6,000人被診斷出患有ALS。

同樣，FTD，最初稱為皮克病，是最常見的早發性癡呆癥之一，僅次于阿爾茨海默病。FTD是由額葉或顳葉中的神經元丟失引起的。

這項研究得到了幾個資助機構的支持，包括ALS協會、ALS研究天使基金、ALS治療聯盟、ALS尋找治愈方法、ALSONE、MaxRosenfeldALS研究基金和FightMND，并得到了美國國立衛生研究院的額外支持。衛生和幾個智利政府機構。